1920年回国，执教于南京高等师范学校（1921年改名国立东南大学，1928年改名国立中央大学，1949年改名南京大学），先后任工科教授兼主任、商科教授兼主任。
因其卓越的学术成就，杨杏佛历任国民政府大学院副院长、国民政府中央研究院总干事、社会科学研究所研究员兼代所长等职务，在经济管理等领域，杨杏佛可谓是当时的“泰山北斗”级人物。
惨遭特务毒手
除了杰出的学术成就，杨杏佛在政治领域也卓有建树。曾任孙中山秘书，备受孙及国民党左派所赏识。1925年6月10日创办《民族日报》，发表文章声讨英帝国主义罪行，抨击北洋军阀的卖国行径。1925年9月和张闻天、陈望道、杨贤江、恽代英、郭沫若、胡愈之等人成立“中国济难会”，筹款营救被逮捕关押的政治犯，四一二事变之后，以中国济难会名义极力接济和营救政治犯。杨杏佛一贯坚持民权不得为公权所侵犯，在社会中影响深远。
1933年年初，在九一八事变和一·二八事变之后的动荡中，杨杏佛曾赴华北呼吁全国统一抗日，蒋介石对此非常气恼。杨杏佛长期积极参与民权运动，由此遭到国民党当局的威胁恐吓。1933年5月间，特务又给杨杏佛寄去一封装有子弹的恐吓信，要他立即退出同盟，否则将采取强硬手段。杨杏佛早已将生命置之度外，对此不予理睬，他此时一定没想到，他的对手手段如此狠毒。
