造反又不同于贪污腐败，欺男霸女，哪里有那么容易，弄不好是要杀头的啊!等他缓过来神之后，他的第一反应就是拒绝领头造反，坚决拒绝，死活不能答应，但是一看，叛军人多势众，有刀有枪，不答应恐怕也是不行的，所以他只好硬着头皮当了叛军的首领。
一切布置好之后，但是多数兵士还是不敢造反，只想弄点盘缠逃回老家，于是宇文智及等人又造谣说，皇上已经知道大家要叛逃，要把大家都毒死用江南人。禁军将士一听，没有退路了只能造反了。于是在当天夜里，司马德戡带领禁军闯入隋炀帝的寝宫内。隋炀帝看到无数火光，听到人声喧闹，还以为是草料失火，等到叛军攻入玄武门，直逼宫殿，隋炀帝才知道发生了兵变，于是还没有来及逃跑就被叛军给捉住了。第二天成了囚徒的隋炀帝，被胁迫着出来劳军。但是隋炀帝还以为自己还是皇帝，尽然拿出天子的架子，宇文化及看到很不爽。他下令把隋炀帝杀了。于是宇文化及先杀了隋炀帝的儿子赵王杨杲之后，列举了隋炀帝的一系列罪状，每条罪行都够得着的杀头，宣布完隋炀帝的罪行之后，用一条丝巾将隋炀帝活活勒死。随即，宇文化及又把在江都的隋朝皇室成员和忠于隋室的大臣全部屠杀，仅留下秦王杨浩当傀儡皇帝，自封为大丞相，率领大队人马准备西归关中。
宇文化及小人得志，忘记了自己是谁，在西归途中就急于享受天子的待遇，不仅占了隋炀帝嫔妃，还趁机聚敛，又没有处理具体事务的能力。到了徐州，水路不通，改走陆路，他又像当年在长安城中一样，抢夺老百姓的牲口和财物。跟他一起叛变的司马德戡等人对他失望到了极点，就密谋打算废掉宇文化及，但是被宇文化及提前知道了，他将反对他的人全部处死。但是他的好景也不长，刚到洛阳，就被李密的军队打败，他领着残兵败将开始逃跑，不知道该往哪里逃，只能埋怨宇文智及当年让他当这个劳什子首领。宇文智及说，享乐那会你怎么不说，失败了又怪别人，现在是不是想杀我将功赎罪。大家见着兄弟俩闹的不可开交，知道再跟着他们混迟早要跟着陪葬，于是军队散去了一半。宇文化及看见大势已去，知道自己也没有几天好活了，当当皇帝也够本了，于是他毒死了杨浩，跑到聊城(今山东聊城东北)当起了皇帝，国号许，年号天寿。
