金田起义前夕，洪秀全和冯云山到贵县寻访石达开，与其结拜为兄弟，共图大业。年仅16岁的石达开就此步入太平天国的核心层。石达开倾尽家财，率领四千多人参加金田起义，全力协助洪秀全。
天朝翼王 所向无敌
石达开率军作战屡建奇功，在太平天国的诸王中，他是年纪最轻最具将才的少帅，洪秀全在永安建制时，封他为翼王，意为“羽翼天朝”。百姓赞誉他“仁慈义勇”，欧美观察家评价他“英雄侠义，勇敢无畏，正直耿介”。
1852年，太平军在攻伐长沙时，西王萧朝贵阵亡。此后，太平军陷入清军的围攻，形势非常危机，是石达开率军西渡湘江，取得“水陆洲大捷”，重挫清军士气。从永安趋向湖南，攻长沙，破岳州、汉阳、武昌等地，在和清军大小数百的战役中，惟有石达开率领的军队未曾受到挫败。
石达开在河西开辟新的基地，缓解太平军的粮荒。此后，翼王再次担任开路先锋，经河西安全撤军，从武昌一路东下直击金陵，一路战无不胜。因此清军称他为“石敢当”。凡是石达开所到之地，清军都很畏忌，争着避开，以免陷入他的锋芒。
石达开率兵进入江西时，凡是他传下的檄文，江西千余里内的百姓纷纷热议，翼王施政务实，爱护百姓，江西士民望风而靡，归顺他的百姓从一万爆增至十万多。当时清军哀叹“民心全变，大势已去”。
曾国藩说，石达开用兵作战非常骁悍。左宗棠对此也评价说，石达开礼待贤才，颇得人心，其才智在众将领之上，因此非常畏忌他。
