主持中央
《前锋》创刊号
1925年1月起,瞿秋白先后在中共的第四、五、六次全国代表大会上,当选为中央委员、中央局委员和中央政治局委员,成为中共领袖之一。5月30日,“五卅惨案”发生,瞿秋白同陈独秀、蔡和森、李立三、恽代英、刘少奇等领导了爱国反帝运动。6月4日,瞿秋白负责主编出版了共产党第一张日报《热血日报》,报道上海和全国人民反帝斗争的消息。1926春病重住院,抱病写《俄国资产阶级革命与农民问题》一书。
1927年2月7日,自编《瞿秋白论文集》。同月22日,上海工人发动第二次武装起义,瞿秋白赶到拉斐德路暴动指挥所参与领导起义。当晚,出席中央和区党委联席会议,连夜起草《上海二月二十二日暴动后之政策及工作计划意见书》,提交中央特别委员会。2月25日至3月2日,出席中央特别委员会会议,讨论上海工人第三次武装起义问题,提出了重要指导意见。3月从上海到汉口,负责第五次代表大会事宜。4月11日,为毛泽东《湖南农民运动考察报告》写序。4月27日-5月9日,中共五大召开,在第一天陈独秀做中央报告后,第二天瞿秋白便散发《中国革命中之争论问题》,尖锐的批评了陈独秀等以及共产国际为代表的右倾机会主义错误。瞿秋白当选为中央委员、政治局委员、并任政治局常委。
1927年7月12日,共产国际指令改组中共中央的领导,陈独秀被停职,由张国焘临时代理主持中央工作。7月13日,瞿秋白和鲍罗廷秘密前往庐山,一是商讨中共中央的领导改组问题,一是计划武装暴动。7月下旬瞿秋白回到武汉,参加了7月25日召开的中央常委扩大会议,讨论同意了南昌举事的提案。8月1日,南昌起义终于实现。8月7日,新来到的共产国际代表罗明那兹主持召开会议(八七会议),正式将陈独秀(缺席)免职,并指定瞿秋白担任临时中央政治局常委,并主持中央工作,成为继陈独秀之后,中国共产党第二任最高领导人。在瞿秋白主持中央政治局的近一年期间(1927年7月-1928年5月),发生了南昌起义,广州起义及秋收起义。瞿秋白的领导方式与强势作风与陈独秀不同,只发表一般政治主张,对组织和军事完全放权。但11月在上海召开的临时政治局扩大会议发展了八七会议以来“左”的情绪,形成左倾盲动错误。