2014年，马思纯先是与张国立、蒋雯丽、刘立合作主演了现代情感剧《爱情最美丽》，并在剧中饰演了善良纯真的80后气质女孩儿马晓灿；随后；马思纯又在与范冰冰、张丰毅、李治廷等人共同出演的古装人物传奇剧《武媚娘传奇》中饰演了命运悲惨的魏国夫人贺兰敏月；同年，马思纯又与陈都灵、欧豪、杨洋联袂主演了苏有朋的大银幕导演处女作《左耳》，她在片中饰演了个性张扬放肆且敢爱敢恨，犹如向日葵般妖艳的吧啦，马思纯则凭借在片中的不俗表现赢得了更多业内人士与观众的好评和关注，并首次获得台湾金马奖最佳女配角提名；此外，马思纯还与何润东、张钧甯共同主演了根据日本作家原田舞叶同名小说改编的都市爱情片片《只要一分钟》；以及，与孙俪、刘涛、马苏等人合作出演了战国宫廷剧《芈月传》。
2015年，马思纯与霍建华搭档主演了根据同名网络小说改编的悬疑爱情剧《他来了请闭眼》，并在剧中饰演了温婉甜美且聪慧坚强的女主角简瑶，而该剧在播出期间的网络播放量便突破了12亿次；随后，马思纯又与鹿晗、井柏然、王景春等人联袂主演了魔幻悬疑冒险片《盗墓笔记》，并在片中饰演了第一女主角阿宁；同年年底，马思纯还与周冬雨等人合作主演了根据安妮宝贝同名小说改编的现代言情片《七月与安生》；此外，马思纯还客串出演了根据吴若甫真实经历改编的现代警匪片《解救吾先生》。
2015年，马思纯与霍建华搭档主演了根据同名网络小说改编的悬疑爱情剧《他来了请闭眼》，并在剧中饰演了温婉甜美且聪慧坚强的女主角简瑶，而该剧在播出期间的网络播放量便突破了12亿次；随后，马思纯又与鹿晗、井柏然、王景春等人联袂主演了魔幻悬疑冒险片《盗墓笔记》，并在片中饰演了第一女主角阿宁；同年年底，马思纯还与周冬雨等人合作主演了根据安妮宝贝同名小说改编的现代言情片《七月与安生》；此外，马思纯还客串出演了根据吴若甫真实经历改编的现代警匪片《解救吾先生》。
